Revista NCT

Exosomal biomarkers: new perspectives for the diagnosis and prognosis of respiratory diseases

Rojas-Valles, Edwin U. ^1,2,3; Sánchez-Godínez, J. Yureri^1,2,3; Bautista-González, A. Ixchel^1,2; Garduño-Torres, Ana E. ^1,2; González, Yolanda¹

2021, Number 4

2021; 80 (4)

ABSTRACT

Exosomes are small vesicles secreted by host cells after degradation of inert particles or microorganisms. Their size of < 0.1 μm allows them to migrate from the lung to different organs, carrying within them micro RNAs (miRNAs) and other host molecules. It has been reported that in non-infectious lung diseases, such as cancer, asthma, and pulmonary fibrosis, as well as in infectious diseases, such as influenza, COVID-19, pneumonia, and tuberculosis, there is a differential expression of miRNAs, and they have been proposed as biomarkers for diagnosis and/or as possible therapeutic targets. Additionally, in infectious diseases, both pathogen genetic material and host miRNAs have been found in exosomes with bimodal regulatory functions, that is, they may participate either in promoting infection or controlling disease progression. In infection with influenza viruses and SARS-CoV-2, exosomes can directly block entry into host cells by expressing the receptor on their own surface, thus suggesting them as therapeutic targets. Additionally, another function of exosomal miRNAs is as new vaccines for active and latent tuberculosis. Most of the biomarkers are still in the preclinical phase, so clinical studies are required to evaluate their efficacy as biomarkers for the diagnosis of pulmonary diseases. In this review we will focus on the most relevant information on the role of exosomal RNAs and their function in lung diseases caused by infectious and non-infectious agents, as biomarkers for diagnosis and as prognostic biomarkers, and their possible therapeutic use.

KEYWORDS

Exosomes, lung diseases, miRNAs, diagnostic biomarkers.

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2021, Number 4

2021; 80 (4)

Figure 1

Figure 2

Table 1

Table 2

Table 3

Table 4

Table 5

Tabla 1: Metabolitos y miARNs en asma.
Metabolito	Origen	Modelo	Efecto	Uso		Refe- rencia
LTA4 hidrolasa y LTC4 sintasa	Células dendríticas derivadas de monocitos	In vitro, células dendríticas y macrófagos	Pueden metabolizar LTA4 a LT proinflamatorio B4 y C4, que inducen la migración de PMN	Objetivo terapéutico		7,10,14
TGF-β1, IL-4 y GM-CSF	Células dendríticas	In vitro, células dendríticas	Modifican el fenotipo de las CPA, modulan la expresión y actividad de las enzimas de la vía LT en CPA	Diagnóstico y comprensión de la enfermedad		7,14
ETA y LTB4	Células dendríticas	Modelos in vitro de células dendríticas	Quimiotácticos para eosinófilos y neutrófilos, inducen la migración de PMN y el reclutamiento de granulocitos a sitios inflamatorios	Comprensión de la enfermedad		7,10,11
TGF-β1	Macrófagos	In vitro, macrófagos	Disminuye la formación de exosomas	Objetivo terapéutico		10,11
Guanosina trifosfato fosfatasas de Rab	Macrófagos	In vitro, macrófagos	Reguladores del tráfico de membranas, están involucrados en el mecanismo de liberación de exosomas	Objetivo terapéutico		11
IL-1β	Macrófagos	In vitro, macrófagos	Induce la diseminación microvesicular de los monocitos de sangre periférica	Objetivo terapéutico		11
IFN-γ	Líquido de lavado broncoalveolar	Modelo de ratones	Incrementa la secreción de exosomas en macrófagos alveolares	Objetivo terapéutico		11
POE, PBM y PCE	Exosomas de eosinófilos	Humano	Tienen funciones autócrinas y parácrinas, y mejoran la migración de eosinófilos e inducen la expresión de moléculas de adhesión como ICAM-1 y la integrina α2	Comprensión de la enfermedad		10,11
Bet v1	Células B	Humanos	Induce una respuesta de citocinas TH2, caracterizada por la liberación de IL-4, IL-5 e IL-13, y niveles bajos de IFN-γ y TNF-α	Objetivo terapéutico		11,17
IgE	Células cebadas	Humano	Induce la estimulación y la proliferación de linfocitos, e incrementa la producción de IL-2, IL-12, IFN-γ, IL-6 e IL-8.	Objetivo terapéutico		10,11,12
CD63 y OX40L	Células cebadas derivadas de la médula ósea	Modelo de ratón	Se ligan con OX40 en la superficie de las células T e inducen la proliferación de células T y la diferenciación de las células TH2	Objetivo terapéutico		10,18
FcεRI	Células cebadas	Humano	Se une a IgE libre, disminuyendo los niveles séricos de IgE, y limita los efectos de la activación de las células cebadas	Objetivo terapéutico		10
miARNs
miR-150	Células T citotóxicas CD8 +	Modelo de ratón	Suprime la dermatitis alérgica de contacto e induce tolerancia de antígenos específicos en ratones	Biomarcador diagnóstico y objetivos terapéuticos	Disminución de la expresión	10,16
miR-221	Células del músculo liso/tejido pulmonar	Humano/modelo de ratón	Regulación de la proliferación celular	Biomarcador diagnóstico	Incremento en la expresión	11
miR-21	Suero	Humano	Regulación de la expresión de citocinas como la IL-12	Biomarcador diagnóstico	Incremento en la expresión	11
miR-346	Tejidos pulmonares	Modelo de ratón	Disminuye la respuesta TH2, regulando la expresión de IL-5 e IL-13	Biomarcador diagnóstico y objetivos terapéuticos	Disminución de la expresión	7,15
miR-1827	Tejidos pulmonares	Modelo de ratón	Disminuye la respuesta TH2, regulando la expresión de IL-5 e IL-13	Biomarcador diagnóstico y objetivos terapéuticos	Disminución de la expresión	7,15
miR-574-5p	Tejidos pulmonares	Modelo de ratón	Disminuye la respuesta TH2, regulando la expresión de IL-5 e IL-13	Biomarcador diagnóstico y objetivos terapéuticos	Disminución de la expresión	7,15
miR-let-7	Tejidos pulmonares	Modelo de ratón/CD4+	Regula la secreción de IL-13 en células T	Biomarcador diagnóstico y objetivos terapéuticos	Disminución de la expresión	11,13
miR-15a	Esputo y suero	Células T CD4+	Regulación de la angiogénesis y la migración celular	Biomarcador diagnóstico	Disminución de la expresión	11
miR-146a y miR-146b	Células del músculo liso humanas	Humano	Regulación la expresión e inflamación de ciclooxigenasa-2 e IL-1β	Biomarcador diagnóstico	Disminución de la expresión	11
miR-19a	Esputo y suero	Humano	Regulación de la expresión de SOCS1 y A20	Biomarcador diagnóstico	Incremento en la expresión	11
miR-126	Tejido pulmonar	Modelo de ratón	Regulación de la inflamación	Biomarcador diagnóstico y pronóstico	Incremento en la expresión	11
LTA4H hidrolasa = leucotrieno A4 hidrolasa, LTC4 sintasa = leucotrieno C4 sintasa, TGF-β1 = factor de crecimiento transformador de citocinas reguladoras beta 1, IL = interleucinas, GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, LT = leucotrieno, CPA = células presentadoras de antígeno, ETA = ácido 5-cetoeicosatetraenoico, LTB4 = leucotrieno B4, PMN = leucocitos polimorfonucleares, IFN-γ = interferón-gamma, TNF-α = factor de necrosis tumoral, POE = peroxidasa de eosinófilos, PBM = proteína básica de mielina, PCE = proteína catiónica de eosinófilos, SOCS1 = supresor de la señalización de citosinas, Bet v1 = péptido de abedul, ICAM.1 = molécula de adhesión intercelular 1.

Tabla 2: miARNs en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
miARN	Muestra	Modelo	Expresión	Efecto	Uso	Refe- rencia
EV-exosomas
miR-210	Neumonectomía y lobectomía	Humano	Incremento en la expresión	Regula la autofagia a través de ATG7 en fibroblastos pulmonares	Objetivo terapéutico	32
Células pulmonares
miR-181c	Resección pulmonar	Humano/modelo en ratones	Disminución en la expresión	Regula la respuesta inflamatoria, quimiotaxis de neutrófilos, generación de especies reactivas de oxígeno	Objetivo terapéutico	29
miR-126	Sangre/in vivo	Humano/modelo murino	Disminución en la expresión	Función en la angiogénesis y la homeostasis vascular	Objetivo terapéutico	30
miR-145	Las células primarias del músculo liso de los pulmones	Humano	Incremento en la expresión	Regula la liberación de citocinas proinflamatorias (IL-6 y CXCL8) en las células del músculo liso por medio de la molécula SMAD3	Objetivo terapéutico y biomarcador diagnóstico	31
miR-29c	Sangre	Humano	Incremento en la expresión	Es un regulador negativo de la expresión de la colágena	Diagnóstico, estadificación y pronóstico de la enfermedad	33,35
miR-126	Sangre	Humano	Disminución en la expresión	Regula la producción de CXCL12	Diagnóstico, estadificación y pronóstico de la enfermedad	33,36
miR-146a	Esputo	Humano	Disminución en la expresión	Induce la expresión de COX-2 y PGE2	Diagnóstico, estadificación y pronóstico de la enfermedad	27,34
miR-let- 7c	Esputo	Humano	Disminución en la expresión	Su expresión correlaciona inversamente con la concentración del TNF-RII	Diagnóstico, estadificación y pronóstico de la enfermedad	27,34
miR-34a	Células microvasculares de pulmón	Humano	Incremento en la expresión	Controla la expresión de AKT, y la proteína p53	Biomarcador diagnóstico	28,34
miR-199a-5p	Células microvasculares de pulmón	Humano	Incremento en la expresión	Su expresión correlaciona inversamente con la expresión de la proteína HIF-1α	Biomarcador diagnóstico	28,34
IL = interleucinas, CXCL8 = por sus siglas en inglés C-X-C motif Chemiokine Ligand 8, SMAD3 = por sus siglas en inglés mothers against decapentaplegic homolog 3, CXCL-12 = por sus siglas en inglés C-X-C motif chemokine ligand 12, COX-2 = ciclooxigenasa-2, PGE2 = prostaglandina E2, RTFN-II = receptor del factor de necrosis tumoral tipo II.

Tabla 3: miARNs en la fibrosis pulmonar.
miARN	Muestra	Modelo	Expresión	Efecto	Uso	Refe- rencia
miR-142-3p	Esputo	Humano	Disminución en la expresión	Induce la proliferación de progenitores mesenquimales mediante el control de la señalización de WNT	Biomarcador diagnóstico	41
miR-let-7d-5p	Esputo	Humano	Disminución en la expresión	Induce la transición mesenquimal epitelial en las células epiteliales pulmonares	Biomarcador diagnóstico	41
miR-21	Tejido pulmonar	Modelo murino	Incremento en la expresión	Reprime Smad7 promoviendo la activación de fibroblastos mediada por TGF-β	Biomarcador diagnóstico y objetivo terapéutico	38,46,50
miR-200	Pulmones	Modelo murino	Disminución en la expresión	Inhibe la TEM inducida por TGF-β en células epiteliales alveolares mediante la represión de los factores de transcripción GATA3, ZEB1 o ZEB2	Objetivo terapéutico	38,47
miR-30	Células pulmonares	Humano	Disminución en la expresión	Inhibe la expresión de Smad3	Objetivo terapéutico	39,50
miR-99	Células pulmonares/tejido pulmonar	Humano/modelo murino	Disminución en la expresión	Activa la señalización de TGF-β, regula la expresión de CAV1 (mediador crítico del proceso de fibrosis pulmonar) y participa en los procesos fibróticos	Objetivo terapéutico	39,43
miR-let-7	Células pulmonares/tejido pulmonar	Humano/modelo murino	Disminución en la expresión	Se asocia con el proceso fibrótico	Objetivo terapéutico	13,34,39
miR-22	Tejido pulmonar	Modelo murino	Incremento en la expresión	Induce la vía de señalización ERK en fibroblastos pulmonares humanos mediante la regulación de CTGF	Objetivo terapéutico	38,44,45
WNT = Acrónimo del gen wingless de Drosophila y de su homólogo en vertebrados integrated o Int-1, TGF-β = factor de crecimiento transformante β, TEM, β-lactamasas TEM, ZEB1 = factor transcripcional ZEB1, ZEB2 = factor transcripcional ZEB2, CAV1 = Caveolina 1, ERK = Extracellular signal-regulated kinase, CTGF = factor de crecimiento de tejido conectivo.

Tabla 4: miARNs en cáncer pulmonar.
miARN	Muestra	Modelo	Expresión	Análisis	Uso	Refe- rencia
miR-17-3p, miR-21, miR-106a, miR-146, miR-155, miR-199, miR-192, miR-203, miR-205, miR 210, miR-212, miR-214, let-7b-5p, let-7e-5p, miR-23a-3p, miR-486-5p, miR-151a-5p, miR-30a-3p, miR-200b-5p, miR-629, miR-100, miR-154-3p, miR-1246	Tejido pulmonar	Humano	Incremento en la expresión	NSCLC versus donantes sanos	Biomarcador diagnóstico	64,65,67
miR-132-3p, miR-181b-5p, miR-27a-3p, miR-27b-3p, miR-320a, miR-361-5p, let-7b-5p, miR-24-3p, miR-3184-5p, miR-486-5p, miR-486-3p	Plasma	Humano	Incremento en la expresión	Adenocarcinoma versus donantes sanos	Biomarcador diagnóstico	68
let-7a-5p, let-7d-5p, let-7f-5p, miR-26b-5p, miR-30a-3p, miR-30e-3p, miR-744-5p, let-7e-5p, miR-191-5p, miR-206, miR-21-5p, miR-23a-5p, miR-23b-5p	Plasma	Humano	Disminución en la expresión	Adenocarcinoma versus donantes sanos	Biomarcador diagnóstico	68
miR-320b, let-7b-5p, miR-24-3p, miR-3184-5p, miR-486-5p, miR-486-3p	Plasma	Humano	Incremento en la expresión	Carcinoma de células escamosas versus donantes sanos	Biomarcador diagnóstico	66
miR-10b-5p, miR-15b-5p, let-7e-5p, miR-191-5p, miR-206, miR-21-5p, miR-23a-5p, miR-23b-5p	Plasma	Humano	Disminución en la expresión	Carcinoma de células escamosas versus donantes sanos	Biomarcador diagnóstico	68
miR-23b-3p, miR-10b-5p, miR-21-5p	Plasma	Humano	Incremento en la expresión	Mala supervivencia cáncer pulmonar	Biomarcador diagnóstico	66
NSCLC = cáncer pulmonar de células no pequeñas.

Tabla 5: miARNs en tuberculosis pulmonar.
miARN	Muestra	Modelo	Expresión	Efecto	Uso	Referencias
hsa-let-7e-5p y hsa-let-7d-5p	Suero sanguíneo	Humano	Incremento en la expresión	En la respuesta inmunológica hacia M. tuberculosis	Biomarcador diagnóstico para TBL	119,120,125,126
hsa-miR-142-3p	Suero sanguíneo	Humano	Incremento en la expresión	Modula la fagocitosis interactuando con N-Wasp en las células hospedero	Biomarcador diagnóstico	119,127
miR-144-3p	Suero sanguíneo	Humano	Incremento en la expresión	Inhibe la autofagia y facilita la infección por BCG induciendo ATG4a en células RAW264.7	Biomarcador diagnóstico	119,128
miR-23a-5p	Suero sanguíneo	Humano	Incremento en la expresión	Induce la autofagia y la supervivencia de M. tuberculosis	Biomarcador diagnóstico	119,129
miR-484	Sangre periférica	Humano	Incremento en la expresión	Regula las vías metabólicas activando la proteína de fisión mitocondrial 1	Biomarcador diagnóstico	121,130,131
miR-5094	Sangre periférica	Humano	Incremento en la expresión	Incrementa la infección por M. tuberculosis	Biomarcador diagnóstico	130
miR-1293	Sangre periférica	Humano	Incremento en la expresión	Induce la expresión de mirtrones para facilitar la infección por M. tuberculosis	Biomarcador diagnóstico	130
miR-6848	Sangre periférica	Humano	Incremento en la expresión	Induce la expresión de mirtrones para facilitar la infección por M. tuberculosis	Biomarcador diagnóstico	130
miR-6849	Sangre periférica	Humano	Incremento en la expresión	Induce la expresión de mirtrones para facilitar la infección por M. tuberculosis	Biomarcador diagnóstico	130
miR-20b	Exosomas de plasma	Humano	Incremento en la expresión	Regula el factor de transcripción HIF1 y regula genes involucrados en la proliferación celular, migración, metabolismo energético, angiogénesis y apoptosis	Biomarcador diagnóstico	122,123
miR-19	Exosomas de plasma	Humano	Incremento en la expresión	Diferenciación y desarrollo celular	Biomarcador diagnóstico	122,124
NWASP-proteína = neural del síndrome de Wiskott-Aldrich, BCG = vacuna de Bacillus Calmette-Guerin, ATC4a = Autophagy Related 4a Cysteine Peptidase, RAW264.7 = línea celular de macrófagos de ratones, HIF-1 = factor 1 inducible por hipoxia.