RESUMEN

Las imágenes obtenidas por tomografía computarizada se utilizan cada vez más para caracterizar con mayor precisión las enfermedades pulmonares. Se ha descrito una buena correlación con la función pulmonar, especialmente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Actualmente, la espirometría es el estándar de referencia en el diagnóstico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pero la tomografía computarizada se ha posicionado como método de imagen para identificar enfermedad temprana y progresión en enfermedad establecida. En la última década la evaluación funcional de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica por tomografía computarizada ha permitido incrementar la certeza diagnóstica, la evaluación y la predicción de la progresión de la enfermedad. Además, proporciona una mejor selección de pacientes para intervenciones terapéuticas. Múltiples métricas de tomografía computarizada se usan como biomarcadores de imagen en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica relacionadas con el pronóstico y se han correlacionado con las pruebas de función respiratoria. La presente revisión pretende analizar el papel actual y futuro de la tomografía computarizada en la evaluación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

PALABRAS CLAVE

estereología, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, espirometría, tomografía computada.

Abreviaturas:

• TC = tomografía computada.
• EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
• PFR = pruebas de función respiratoria.
• DLco = difusión pulmonar de monóxido de carbono.
• C6M = caminata de 6 minutos.
• IOS = oscilometría de impulso.
• IC = capacidad inspiratoria.
• IRV = volumen de reserva inspiratoria.
• TLC = capacidad pulmonar total.
• RV = volumen residual.
• VA = volumen alveolar.
• KCO = constante de caída exponencial de la concentración fraccional de CO en un tiempo de apnea.
• Rrs = resistencia del sistema respiratorio.
• Xrs = reactancia del sistema respiratorio.
• UH = unidades Hounsfield.
• TCC = tomografía computarizada cuantitativa.
• FEV₁/FVC = volumen espiratorio forzado del primer segundo/capacidad vital forzada.
• FEV₃ = volumen espiratorio forzado en 3 segundos.
• FEV₆ = volumen espiratorio forzado en 6 segundos.
• %AP = porcentaje del área de la pared.
• CVR = cambio de volumen relativo.
• RM = resonancia magnética.
• FSP = flujo sanguíneo pulmonar medio.
• PBV = volumen sanguíneo pulmonar.
• MTT = tiempo de tránsito medio.
• CDA = coeficiente de difusión aparente.
• PET = tomografía por emisión de positrones.
• R5 = resistencias totales de vía aérea.
• R20 = resistencia de vía área central.
• AX = área de reactancia.
• Fres = frecuencia de resonancia.

Introducción

En los países de ingresos medios se ha descrito una prevalencia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de 8 a 13% entre los adultos de 30 a 79 años y más.¹ El Proyecto Latinoamericano para la Investigación de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (PLATINO) describió una prevalencia de EPOC de 7.8 a 20.0%, más frecuente en hombres y a mayor edad, así como en personas con bajo nivel educativo, bajo índice de masa corporal y expuestas principalmente a tabaco. En el mundo existe una gran variación en el diagnóstico, con 10 a 95% de infradiagnóstico y 5 a 60% de sobrediagnóstico.² En 2030, a nivel mundial será la séptima causa de años de vida ajustados por incapacidad (DALYs, por sus siglas en inglés). Los costos atribuibles a la enfermedad se asocian principalmente con el número de exacerbaciones; en Estados Unidos, los costos directos de EPOC se estiman en $50 billones de dólares de gastos directos en salud.³

La EPOC es una condición compleja y heterogénea, caracterizada por obstrucción crónica e irreversible al flujo de aire espiratorio, debido a la combinación de remodelación de la vía aérea y enfisema pulmonar. En la génesis de la enfermedad influyen factores genéticos, como deficiencia hereditaria de alfa-1 antitripsina, las deficiencias de metaloproteasas de matriz, los factores de desventaja infantil, así como la exposición a contaminantes de origen ocupacional, atmosférico o del interior del hogar.⁴

La evaluación y el seguimiento de la EPOC se hace tanto por parámetros clínicos, como por pruebas de función respiratoria (PFR). Recientemente, la mejora en la calidad de la imagen tomográfica y en la cuantificación de los parámetros volumétricos relacionados con el enfisema y el daño a la vía aérea permiten una mejor evaluación complementaria, que puede ser usada con fines de diagnóstico temprano y seguimiento. La presente revisión tiene por objetivo describir el estado actual de la información relacionada con la imagen funcional y las PFR, así como sus perspectivas futuras de uso clínico para la caracterización de la EPOC.

Diagnóstico y valoración funcional de EPOC

El diagnóstico actual de la EPOC se considera un constructo que integra causas o factores de riesgo, síntomas respiratorios persistentes y la presencia de obstrucción no reversible al flujo aéreo definida por un cociente < 0.7 entre el volumen espiratorio forzado y la capacidad vital forzada (FEV₁ y FVC, por sus siglas en inglés).^5,6 Sin embargo, estos criterios podrían modificarse en el futuro; diversas cohortes de pacientes que no cumplen con la definición de obstrucción muestran pérdida de la función pulmonar y mayor morbilidad asociada.⁷

Si bien la espirometría describe la limitación al flujo de aire, se pueden incorporar PFR adicionales, como la medición de: volúmenes estáticos por pletismografía, difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLco), caminata de seis minutos (C6M) y oscilometría de impulso (IOS), los cuales pueden ser útiles para estadificar la enfermedad y adaptar el tratamiento médico a las necesidades de una población heterogénea. La pletismografía puede demostrar atrapamiento aéreo e hiperinsuflación pulmonar, manifestado por una reducción de la capacidad inspiratoria (IC) y el volumen de reserva inspiratoria (IRV) con incremento de la capacidad pulmonar total (TLC) y el volumen de residual (RV). Estos indicadores definen hiperinsuflación pulmonar y atrapamiento aéreo, la pérdida del retroceso elástico y la carga que deben romper los músculos respiratorios.⁸ Además, se relaciona con mortalidad y exacerbaciones, pueden ser un indicador para cirugía de reducción de volumen, especialmente para IC y la relación RV/TLC.^9,10

En principio, una DLco disminuida es un indicador de enfisema y puede deberse a una caída del volumen alveolar (VA), principalmente por defectos obstructivos y/o enfisema, con una caída del coeficiente de transferencia de monóxido de carbono (KCO).¹¹ Un valor de DLco < 60% se asocia con disminución de la capacidad de ejercicio, riesgo de muerte independientemente del grado de obstrucción y puede representar un pequeño grupo con hipertensión pulmonar precapilar.¹² En fumadores sin obstrucción, un valor < 80% predice un mayor riesgo de desarrollar EPOC.

La aplicación de la IOS proporciona información detallada sobre las propiedades de la vía aérea, estima la resistencia del sistema respiratorio (Rrs) y la reactancia del sistema respiratorio (Xrs). Los hallazgos en la EPOC consisten en un aumento de Rrs y una disminución del valor de Xrs.¹³ Estos hallazgos sugieren una obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y, lo que es más importante, se correlacionan con la gravedad de la obstrucción a este nivel.

La C6M es una prueba de ejercicio submáximo. Es señal de la capacidad funcional en relación con el ejercicio. Puede mostrar indirectamente el consumo máximo de oxígeno y se considera más representativa de la actividad diaria de los pacientes. Una distancia reducida es un índice adecuado de incapacidad funcional y un mayor riesgo de mortalidad,¹⁴ aunque no es clara la predicción de hospitalización por exacerbación.

Evaluación tomográfica

En 1970 Hounsfield desarrolló la tomografía computarizada (TC) para el uso clínico. El enfisema fue descrito por tomografía a finales de 1970 e inicios de 1980. Previamente, se requería de estudios histológicos y post mortem para evaluar los cambios estructurales pulmonares. La introducción de la TC hizo posible visualizar el tórax y la estructura pulmonar de forma no invasiva. En 1978, Rosenblum y colaboradores describieron las áreas de baja atenuación y densidad pulmonar promedio en pacientes con diagnóstico clínico de EPOC.¹⁵

La necesidad de la comprensión del proceso fisiopatológico de la EPOC se traduce en la necesidad de cuantificar el daño a parénquima y vía aérea como un medio para relacionar estrechamente las alteraciones fisiológicas y las manifestaciones clínicas. La estereología (interpretación espacial por secciones) es la cuantificación del volumen pulmonar por imagen y se usó inicialmente en histopatología para ser adoptada posteriormente al análisis cuantitativo por tomografía, al análisis del pulmón normal y después se expandió al campo de la EPOC, para proporcionar información numérica de enfisema, y desarrollo de un sistema de estratificación visual al estimar la cantidad de cortes axiales de tomografía, los cuales mostraron una fuerte asociación con la obstrucción al flujo de aire y con los especímenes histológicos. Posteriormente, se desarrollaron técnicas automatizadas para segmentar el parénquima pulmonar y cuantificar el enfisema. Las dos principales técnicas inicialmente descritas utilizaron el principio donde las regiones enfisematosas están representadas por áreas de baja atenuación: el primer método se llama densitometría por tomografía y el segundo densitometría percentilar, incluye la elección de un promedio en la curva de distribución, el cual provee la densidad en unidades Hounsfield (UH) bajo el cual un porcentaje de voxéles están distribuidos¹⁵ (Figura 1). La Sociedad de Radiología de Norteamérica ha promovido la estandarización de la densitometría pulmonar para EPOC dentro del marco de la Alianza de Biomarcadores Cuantitativos de Imagen (Quantitative Imaging Biomarkers Alliance^® [QIBA^®]).¹⁶

Fisiopatogenia y asociación con imagen

La evaluación histológica cuantitativa del pulmón enfermo, así como la de imágenes pulmonares mejoradas (como la TC) y un creciente conocimiento sobre inflamación, señalización celular y muerte celular, entre otros, han proporcionado un gran paso en la comprensión de la EPOC. En este contexto, la determinación de los volúmenes pulmonares es un parámetro clave en la estereología pulmonar para interpretar adecuadamente el daño cuantitativo. Hogg y colaboradores en 1968 proporcionaron datos fisiológicos clave que respaldaban que el sitio principal de mayor resistencia de las vías respiratorias en la EPOC eran las vías respiratorias pequeñas, en el rango de 2 mm de diámetro,¹⁶ los autores concluyeron que el aumento de la resistencia pulmonar podría deberse a la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas por moco, al estrechamiento o a la oclusión por fibrosis, como confirmó Thurlbeck.¹⁷ La patogénesis en el incremento de volumen pulmonar y en la fisiopatología del incremento en la resistencia de la vía aérea pequeña incluye la relacionada con el proceso inflamatorio celular y mediada por inmunidad innata y adaptativa. Esta inflamación persiste durante varios años incluso después de dejar de fumar, lo que sugiere mecanismos de autoperpetuación.

Existe una fuerte correlación entre la evaluación cuantitativa de la densidad tomográfica y la cuantificación patológica. El porcentaje de las áreas de baja atenuación por TC están relacionados con el cociente FEV₁/FVC. Esto muestra que los fumadores con una espirometría normal, pero con hallazgos anormales en tomografía, como el enfisema, puede tener potencial desarrollo a obstrucción de la vía aérea en el futuro, comparados con los no fumadores.¹⁸ Se ha demostrado con el uso de TC para el análisis de piezas histopatológicas (microTC) que el número de bronquiolos terminales y transicionales está reducido hasta en 40% en EPOC leve a moderado y hasta 80% en enfermedad grave. Estos hallazgos sugieren que esta vía aérea representa un "área silente" dentro del pulmón donde el daño puede acumularse sin ser notado.¹⁹ La resistencia al flujo de aire de las vías respiratorias pequeñas es el principal sitio de obstrucción en pacientes con EPOC y precede al inicio de la destrucción enfisematosa en los fenotipos de EPOC con enfisema centrilobulillar y paraseptal. Las vías respiratorias pequeñas (menores a 2 mm) no pueden ser visualizadas directamente utilizando escáneres de TC; por lo tanto, el hallazgo de atrapamiento de aire, que se observa como disminución en la atenuación pulmonar en la TC espiratoria, puede usarse como signo indirecto de disfunción de las vías respiratorias pequeñas en la EPOC, y también puede ser cuantificado volumétricamente; se cree que este hallazgo es causado por el colapso temprano de las vías respiratorias pequeñas al espirar.

Correlación entre la extensión del enfisema y los parámetros funcionales

La evaluación visual y subjetiva del enfisema utilizando TC con cortes contiguos de 10 mm de espesor comenzó en 1986; se observaron correlaciones significativas entre las puntuaciones visuales de la TC y el enfisema macroscópico. Mediante la evaluación visual pulmonar, la gravedad del enfisema se correlaciona bastante bien con los parámetros fisiológicos (FEV₁ y FEV₁/FVC) y el estadío GOLD. El coeficiente de correlación oscila entre 0.67 (para el estadío GOLD) y −0.74 (para FEV₁/FVC). En particular, el rango de los coeficientes de correlación es similar a las correlaciones entre la extensión del enfisema en TC cuantitativa (TCC) y cada parámetro fisiológico (0.62 para el estadío GOLD y −0.70 para FEV₁/FVC).¹⁶ Sin embargo, el acuerdo entre lectores con respecto a la gravedad del enfisema en la evaluación visual tiende a ser variable, por lo que se prefiere la tomografía cuantitativa para evaluar la gravedad del enfisema. Además, se ha demostrado que las mediciones de TC se correlacionan mejor con la medición macroscópica del enfisema. En la Tabla 1 se muestran las relaciones entre los parámetros tomográficos y las PFR.

Heterogeneidad regional del enfisema

La distribución basal del enfisema se asocia con una mayor alteración del FEV₁, pero con una menor alteración del intercambio gaseoso (PaO₂) y del gradiente alvéolo-arterial de oxígeno, comparado con la distribución apical del enfisema.¹⁶ Las áreas de enfisema en la TC se encuentran con más frecuencia en la áreas centrales del pulmón que en las distales y la extensión del enfisema central e inferior correlaciona mucho más con la limitación del flujo de aire comparado con el enfisema distal (Figura 2).

Correlación entre las medidas de la vía aérea y parámetros funcionales

Muchos estudios han demostrado que los pacientes con mayor porcentaje del área de la pared (%AP) tienen un FEV₁ más bajo expresado como porcentaje predicho. El %AP se ha considerado la métrica más comúnmente empleada para la investigación clínica, y existen correlaciones modestas entre éste y el deterioro fisiológico pulmonar. Se han descrito correlaciones moderadas entre las medidas de la pared de las vías respiratorias y la obstrucción del flujo de aire (FEV₁ y FEV₁ como porciento predicho) y se observan correlaciones más fuertes cuando sólo se analizan las vías respiratorias pequeñas. El cambio de volumen relativo (CVR) es el parámetro que muestra que el atrapamiento de aire puede ser cuantificado basado en la densidad pulmonar relativa en espiración e inspiración, expresando así el grado real de atrapamiento aéreo como la diferencia del porcentaje relativo de los umbrales en inspiración (-950 UH) y espiración (-860 UH).

Otros métodos son el índice de atrapamiento de aire, que incluye la relación entre el volumen pulmonar espiratorio e inspiratorio (E/I-relación LV) y la relación espiratoria a inspiratoria de la densidad pulmonar media (E/I-relación MLD). E/I-MLD se correlaciona con parámetros clínicos de EPOC como el índice BODE (r 0.48 - 0.68) y E/I-LV muestra una correlación muy elevada con E/I-MLD (r = 0.95, p < 0.001).¹⁶

Otras pruebas han encontrado una disfunción de la vía aérea pequeña, relacionada con el grado de atrapamiento y el porcentaje de daño en el mapa paramétrico (Figuras 3 y 4); la disfunción de vía aérea pequeña evaluada por los parámetros de IOS en pacientes con EPOC está presente en todas las exacerbaciones de la enfermedad, particularmente en pacientes GOLD 3-4. En comparación con los pacientes con parámetros de IOS normales, los pacientes con anomalías en los parámetros de IOS tienen más síntomas respiratorios, una obstrucción más grave de las vías respiratorias y anomalías estructurales en las imágenes.¹⁵

Otros métodos de imagen

Las imágenes de resonancia magnética (RM) pueden proporcionar información funcional mediante técnicas de perfusión y ventilación en pacientes con EPOC; con la técnica de perfusión por RM, el flujo sanguíneo pulmonar puede evaluarse cuantitativamente. Las alteraciones de la perfusión en la EPOC suelen mostrar un bajo grado de realce no homogéneo del contraste, especialmente en áreas de enfisema grave y con disminución de la intensidad máxima de la señal. En pacientes con enfisema grave, la evaluación visual de perfusión mediante RM 3D muestra una alta concordancia con la destrucción del parénquima. El análisis cuantitativo confirma la disminución de los parámetros de perfusión y se correlaciona con el empeoramiento del FEV₁/FVC y el aumento del índice de enfisema en la TC. La RM de perfusión en la EPOC muestra un valor reducido y un cambio heterogéneo en el flujo sanguíneo pulmonar medio (FSP), el volumen sanguíneo pulmonar (PBV) y el tiempo de tránsito medio (MTT), en comparación con voluntarios normales. Otros avances en la imagen de resonancia magnética son los evaluados mediante gases hiperpolarizados, como helio y xenón, los cuales se expresan mediante defectos ventilatorios y se puede cuantificar a través del coeficiente de difusión aparente (CDA) expresado en porcentajes; estos defectos ventilatorios del CDA se correlacionan significativamente con pruebas de función pulmonar (FEV₁, FEV₁/FVC y DLco).¹⁶

La tomografía computada de doble energía, otra técnica de imagen para la evaluación de los pacientes con EPOC, muestra que los cambios anatómicos influyen en el intercambio gaseoso alveolar y en el flujo sanguíneo pulmonar. El volumen de sangre pulmonar, evaluado por esta técnica se puede utilizar para la evaluación de la perfusión pulmonar como sustituto del flujo sanguíneo pulmonar dinámico derivado de la TC; un protocolo más simple que mantiene similitud cuantitativa.

Las imágenes dinámicas de perfusión con TC multidetector también pueden proporcionar la perfusión regional. Se ha demostrado que los fumadores con hallazgos sutiles de enfisema centrolobulillar en la TC y con espirometría normal muestran aumentada la heterogeneidad regional de la perfusión pulmonar en comparación con los sujetos que nunca fumaron y los fumadores con una imagen de TC normal. Esta técnica requiere de un bolo central de material de contraste con alta presión y explora una extensión axial limitada del pulmón durante una exploración cardíaca sincronizada.

El xenón es un gas radiopaco y su concentración en el espacio alveolar se puede medir en función de los cambios de atenuación de la imagen de TC. Debido a la variabilidad en la atenuación pulmonar de referencia, entre imágenes por artefactos de registro erróneo y diferentes niveles de respiración, la medición precisa de la función de ventilación pulmonar es limitada. Dos gases estables, xenón y criptón, con números atómicos elevados (54 y 36, respectivamente) son elegibles para imágenes de ventilación con TC de energía dual. Para las imágenes de ventilación con xenón con TC de energía dual, el paciente generalmente inhala xenón estable a una concentración de 30% (mezcla de 30% de xenón y 70% de oxígeno) durante 1 minuto a 1 min y 30 segundos y con el uso de un sistema de inhalación de gas de xenón.

La ventilación y la perfusión regionales también se pueden evaluar con tomografía por emisión de positrones (PET), utilizando el isótopo 13N₂ como gas disuelto en solución salina. La heterogeneidad espacial de la perfusión pulmonar también se ha descrito con PET con solución salina 13N₂ y la heterogeneidad regional en la perfusión ha aumentado en pacientes con EPOC leve en comparación con controles sanos, después de ajustar los cambios regionales en la densidad del tejido pulmonar y la ventilación. Estos resultados sugieren que los cambios de perfusión regional pueden preceder a la destrucción del parénquima pulmonar en la EPOC. Por lo tanto, este método de imagen puede servir como un biomarcador temprano.

Conclusiones

Existe una adecuada correlación de las PFR y la evaluación cuantitativa mediante TC, así como otras técnicas de imagen. Esto ha permitido ampliar el conocimiento del proceso fisiopatológico; sus múltiples métricas muestran utilidad para la detección de hallazgos iniciales en EPOC temprano. Además, la imagen por TC con mapeo paramétrico se perfila para mejorar el diagnóstico y permitir el seguimiento de este tipo de pacientes, así como para el implemento de estrategias terapéuticas tempranas.

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