Introducción
La EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) es una enfermedad respiratoria progresiva caracterizada por la obstrucción al flujo de aire, que se asocia con inflamación crónica y remodelación de las vías respiratorias1,2, es una causa importante de morbimortalidad mundial e impacta significativamente en la calidad de vida de los pacientes2. Para el año 2015 se estima que se presentaron cerca de 300,000,000 de casos y 3,170,000 de defunciones en el mundo3. La EPOC es la tercera causa mundial de muerte2 y está asociada con un aumento de los costos de atención en salud, constituyendo un problema de salud pública1,2,4–7.
La terapia dual (TD) con broncodilatadores (BD) de acción prolongada (LABA) y anticolinérgicos de acción prolongada (LAMA) han mejorado el tratamiento de la EPOC, pero una proporción considerable de pacientes continúan experimentando exacerbaciones y síntomas persistentes a pesar de recibir tratamiento adecuado8. Estos pacientes se caracterizan por presentar síntomas graves, exacerbaciones recurrentes y en algunos casos hasta un 40% de inflamación tipo 2 (T2) elevada9, manifestada por un incremento en los eosinófilos en sangre10. En este contexto surge la terapia triple (TT) como fluticasona/umeclidinio/vilanterol, beclometasona/formoterol/glicopirronio y budesonida/glicopirronio/formoterol, que consiste en la adición de corticosteroides inhalados (CSI) a la TD, como una opción potencialmente más eficaz para mejorar el control de la enfermedad, especialmente en pacientes de alto riesgo2,7,8.
Existe una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados publicada en el 202011 que comparó la TT con la TD en pacientes con EPOC, la cual reportó una reducción en el riesgo de exacerbaciones agudas en un 25%, con un incremento en el riesgo de desarrollar neumonía. Nueva evidencia no incluida en la revisión sistemática previa12,13 parece demostrar que la adición de un CSI a la TD mejora la función pulmonar, reduce las exacerbaciones y la mortalidad.
Con el propósito de comparar los potenciales beneficios y perjuicios de la adición de CSI a la TD en pacientes con EPOC de alto riesgo, se empleó como base la revisión sistemática publicada en el 202011, realizando análisis de subgrupos y de sensibilidad que proporcionan información adicional, la cual puede cambiar o apoyar el uso de la TT en pacientes con EPOC.
Método
Diseño del estudio
El protocolo de esta RSL-MA (revisión sistemática de la literatura-metaanálisis) fue registrado en PROSPERO14. Este reporte se llevó a cabo siguiendo la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA)15 (ver material suplementario 1) y el enfoque Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)16,17.
Esta revisión utilizó la metodología Cochrane para su realización18.
Búsqueda de literatura
Se realizó una búsqueda electrónica de la literatura en Medline (vía PubMed), Embase (vía Elsevier) y Central (vía Ovid) desde julio de 2019 hasta febrero de 2022; también se realizó una búsqueda manual para identificar estudios potencialmente elegibles. Las estrategias de búsqueda fueron revisadas por un bibliotecólogo con experiencia en revisiones sistemáticas empleando una combinación de términos médicos MeSH (Medical Subject Headings) y palabras claves relacionadas con la población e intervenciones de interés. Algunos de los términos incluidos en las estrategias de búsqueda fueron:, chronic obstructive pulmonary disease y LABA/LAMA/ICS (ver material suplementario 2 y 3).
Criterios de elegibilidad
Los estudios incluidos evaluaron pacientes adultos mayores de 18 años con diagnóstico de EPOC estable sintomático, con disnea persistente y/o intolerancia al ejercicio, exacerbaciones recurrentes y en algunos casos eosinofilia periférica (ver material suplementario 3).
Criterios de inclusión
Se incluyeron ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) de cualquier diseño de aleatorización (p. ej., paralelos, cruzados) que compararan el tratamiento de TT con TD. No se limitó la búsqueda a pacientes hospitalizados o ambulatorios. No se impusieron limitaciones en cuanto a los seguimientos o la duración de los estudios (ver material suplementario 2 y 3).
Criterios de exclusión
Se excluyeron ECA que incluyeran pacientes embarazadas, lactantes, pacientes con EPOC con comorbilidades inestables o descompensadas, estudios sobre asma u otras enfermedades pulmonares crónicas distintas de la EPOC, como la enfermedad pulmonar intersticial o la fibrosis pulmonar, malignidad activa y enfermedad mental no controlada.
Selección de estudios
Cinco revisores evaluaron los estudios identificados mediante la selección de títulos y resúmenes, así como texto completo de forma independiente y por duplicado utilizando el software COVIDENCE19. Cuando no se pudo excluir un estudio con base en su título y resumen o si persistía el desacuerdo, se realizó una revisión del texto completo. Los estudios se incluyeron cuando al menos dos revisores estuvieron de acuerdo en que los estudios cumplían con los criterios de inclusión. En caso de desacuerdo persistente entre los revisores, un tercer autor revisó el estudio y decidió si debía ser incluido o no, o se realizó un consenso entre los revisores implicados. Previo a la selección de artículos para lectura de título y resumen, usando el software Rayyan20 se determinó el acuerdo entre los revisores mediante el cálculo de la k de Cohen (o estadístico kappa)21,22.
Desenlaces
Se incluyeron los siguientes desenlaces: mortalidad, exacerbaciones agudas, neumonías, hospitalizaciones, disnea, actividad física, calidad de vida relacionada con la salud, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y efectos adversos (ver material suplementario 3).
Extracción de datos
Dos revisores, de forma independiente, utilizaron un formulario estandarizado empleando hojas de Microsoft Excel, verificando la coherencia y la claridad de los datos. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión con un tercer revisor. Se extrajeron los siguientes datos de cada uno de los estudios incluidos: diseño del estudio, características de la población, características de la intervención y comparación, desenlaces e información de financiación15.
Evaluación de riesgo de sesgo
Los revisores de manera independiente evaluaron el riesgo de sesgo en duplicado en cada uno de los estudios incluidos. Para ello se empleó la herramienta de riesgo de sesgo 2 desarrollada por Cochrane23.
Análisis de datos
Se analizaron los desenlaces de acuerdo con el principio de análisis por intención a tratar. Utilizando un modelo de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel y varianza inversa se calculó el riesgo relativo (RR) y la diferencia de medias (DM) con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC 95%), tanto para las variables dicotómicas como las continuas, respectivamente. Para cada desenlace se presentaron los resultados usando forest plots. Todos los análisis se realizaron usando el software Review Manager (Revman versión 5.4)24. En caso de datos no reportados en los estudios, no se realizaron imputaciones. Usando el software GRADEpro GDT17 se generaron las tablas de resúmenes de hallazgos.
Análisis de subgrupos y de sensibilidad
Se realizó un análisis por subgrupos preespecificados mediante el cálculo del I2 25 y la prueba de interacción. Se empleó el instrumento ICEMAN (Instrument for assessing the Credibility of Effect Modification Analyses) para evaluar la credibilidad de las modificaciones del efecto26. El análisis de subgrupos se incluyó en la comparación TT en combinaciones fijas (1 dispositivo) vs. combinaciones abiertas (> 1 dispositivo). El I2 se interpretó según la recomendación del Handbook Cochrane18. El análisis de subgrupos se llevó a cabo en aquellos desenlaces donde se identificó heterogeneidad al menos del 30%.
Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la robustez de los resultados considerando los estudios con alto y bajo riesgo de sesgo.
Certeza de la evidencia
En forma independiente y por duplicado, los revisores evaluaron la certeza de la evidencia usando el enfoque GRADE27 mediante la evaluación de los siguientes dominios para cada desenlace: riesgo de sesgo28, imprecisión29, inconsistencia30, evidencia indirecta31 y sesgo de publicación32. Cada desenlace fue evaluado como alta, moderada, baja o muy baja certeza en la evidencia. Los hallazgos para cada desenlace se presentaron usando un lenguaje estandarizado que incluyera tanto la magnitud del efecto como la certeza en el cuerpo de la evidencia16,27,33,34.
Resultados
Esta actualización de la literatura identificó 1,213 citaciones, de las cuales se excluyeron 216 por ser duplicados. Se tamizaron por título y resumen 952 estudios, y de estos se evaluaron 126 en texto completo. No se logró obtener el texto completo en siete citaciones. Un estudio publicado en el 2015 no fue incluido en la RSL del 2020 y en su reporte incluyó los resultados de dos ECA35. En total, cinco estudios, en cuatro publicaciones, cumplieron con los criterios de inclusión (Fig. 1)35–38. En cuatro de estos estudios, los ECA fueron paralelos35–37 y uno de ellos fue un estudio cruzado38 (Tabla 1). El resultado de concordancia previo al proceso de selección de artículos por título y resumen fue del 82.5%.
Figura 1. Diagrama PRISMA. *ECA incluidos de la revisión 2020: 5. ECA identificados en la actualización de la estrategia de búsqueda: 5. Total de ECA incluidos: 10. ECA: ensayos controlados y aleatorizados.
Tabla 1. Características de los estudios incluidos que manejaron pacientes con EPOC con triple terapia vs. terapia dual
| Estudio | Población | Tipo de estudio | Fecha | Intervención | Duración | Participantes | Controles | Desenlace primario |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Aaron et al.39 | > 35 años, EPOC moderada a severa y al menos 1 exacerbación en el último año, tabaquismo, relación FEV1-FVC < 0.70 y un FEV1 posbroncodilatador < 65% del valor predicho | Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (grupo paralelo) | 2003-2006 | Tiotropio 18 μg una vez al día más Advair (fluticasona/salmeterol) 250/50 μg dos inhalaciones dos veces al día (triple terapia abierta) | 52 semanas | 145 | 148 | No se encontraron diferencias en las exacerbaciones entre el grupo de tiotropio más salmeterol (64.8%; IC 95%: −12.8 a 8.8) y el grupo de tiotropio más fluticasona-salmeterol (60.0%; IC 95%: −8.2 a 13.8) |
| Cazzola et al.40 | > 50 años, EPOC controlada, fumadores actuales o exfumadores. FEV1 inicial < 50% del predicho y un FEV1 posbroncodilatador < 70% | Ensayo aleatorizado, doble ciego, doble dummy (grupo paralelo) | 2006 | FSC (propionato de fluticasona/salmeterol) 500/50 mg Diskus, 1 inhalación dos veces al día + tiotropio 18 mg Handihaler, 1 inhalación al día (triple terapia abierta) | 12 semanas | 29 | 26 | Al final del estudio, el FEV1 mínimo mejoró significativamente por encima del valor inicial en 141 ml (p < 0.05) en el grupo de tiotropio, en 140 ml (p < 0.05) en el grupo FSC y en 186 ml (p < 0.05) en FSC+ grupo de tiotropio |
| Ferguson et al. (KRONOS)41 | 40 a 80 años, fumadores actuales o exfumadores, EPOC sintomática a pesar de dos o más terapias de mantenimiento inhaladas durante al menos 6 semanas antes del tamizaje | Ensayo aleatorizado fase 3, doble ciego, multicéntrico, (grupo paralelo) | 2015-2018 | Budesonida/glicopirrolato/formoterol fumarato inhalador de dosis medida 320/18/9.6 μg (BGF MDI) (triple terapia fija) | 24 semanas | 640 | 627 | Las tasas estimadas de exacerbaciones moderadas o graves las fueron 0.46 por año para BGF MDI, 0.95 por año para GFF (glicopirrolato/formoterol) MDI, 0.56 por año para BFF (budesonida/formoterol) MDI, y 0.55 por año para BUD/FORM DPI |
| Lipson et al. (IMPACT)42 | > 40 años con EPOC sintomática, (CAT) ≥ 10, FEV1 < 50% del valor predicho y antecedentes de al menos una exacerbación moderada o grave en el año anterior, o un FEV1 de 50 a 80% del valor predicho y al menos dos exacerbaciones moderadas o una exacerbación grave en el año anterior | Ensayo aleatorizado fase 3, doble ciego, multicéntrico, (grupo paralelo) | 2014-2017 | Una vez al día de furoato de fluticasona (un glucocorticoide inhalado) una dosis de 100 μg, umeclidinio (un LAMA) una dosis de 62.5 μg, y vilanterol (un LABA) una dosis de 25 μg (terapia triple fija) | 52 semanas | 4,151 | 2,070 | La tasa de exacerbaciones moderadas o graves con triple terapia fue de 0.91 por año, en comparación con 1.21 por año entre los asignados a umeclidinio-vilanterol. Razón de tasas con triple terapia 0.75; IC 95%: 0.70-0.81; 25% de diferencia; p < 0.001 |
| Papi et al. (TRIBUTE)43 | > 40 años; fumadores actuales o exfumadores, EPOC, relación FEV1/FVC < 0.7, y FEV1 < 50%, al menos una exacerbación moderada o grave en los 12 meses anteriores; una puntuación CAT de al menos 10 | Ensayo aleatorizado fase 3b, doble ciego, doble dummy, con control activo (grupo paralelo) | 2015-2017 | Dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol y glicopirronio (BDP/FF/G) (87 μg/5 μg/9 μg) dos veces al día (triple terapia fija) | 52 semanas | 764 | 768 | Las tasas ajustadas de exacerbaciones moderadas a graves fueron 0.50 por paciente – año (IC del 95% 0.45-0.57) para los pacientes que recibieron BDP/FF/G y 0.59 (0.53-0.67) por paciente-año para los que reciben IND/GLY |
| Siler et al.35 | > 40 años; fumadores actuales o exfumadores, relación FEV1/FVC Menor de 0.7, FEV1 predicho < 70% | Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (grupo paralelo) | 2013-2014 | Umeclidinio (UMEC 125 mg) más furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI, 100/25 mg) (Argentina, Canadá, Chile, Rumanía y EE.UU.) (triple terapia abierta) | 12 semanas | 207 | 206 | Los resultados de estos dos estudios demuestran que la adición de umeclidinio (62.5 y 125 mg) a FF/VI (100/25 mg) proporciona mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en la función pulmonar en comparación con placebo + FF/VI en pacientes con EPOC |
| Siler et al.35 | > 40 años; fumadores actuales o exfumadores, relación FEV1/FVC menor de 0.7, FEV1 predicho < 70% | Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (grupo paralelo) | 2013-2014 | Umeclidinio (UMEC 125 mg) más furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI, 100/25 mg) (República Checa, Alemania, República de Corea y EE.UU.) (triple terapia abierta) | 12 semanas | 207 | 206 | Los resultados de estos dos estudios demuestran que la adición de umeclidinio (62.5 y 125 mg) a FF/VI (100/25 mg) proporciona mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en la función pulmonar en comparación con placebo + FF/VI en pacientes con EPOC |
| Rabe et al. (ETHOS)36 | 40 a 80 años, CAT ≥ 10, EPOC sintomática con al menos dos terapias de mantenimiento inhaladas, relación FEV1/FVC < 0.7, FEV1 posbroncodilatador del 25 al 65% del predicho; tabaquismo y antecedentes de al menos un episodio de exacerbación moderado o grave o al menos dos moderados o al menos una exacerbación grave en el último año | Ensayo aleatorizado, doble ciego, (grupo paralelo) | 2015-2019 | Dosis inhaladas dos veces al día de terapia triple (glucocorticoide inhalado [320 μg o 160 μg de budesonida], un LAMA [18 μg de glicopirrolato] y un LABA [9.6 μg de formoterol]) (triple terapia abierta) | 52 semanas | 2,157 | 2,139 | La terapia triple con budesonida dos veces al día (en dosis de 160 o 320 μg), glicopirrolato y formoterol resultó en una tasa más baja de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC que glicopirrolato-formoterol o budesonida-formoterol |
| Rabe et al. (ETHOS)36 | 40 a 80 años, CAT ≥ 10, EPOC sintomática con al menos dos terapias de mantenimiento inhaladas, relación FEV1/FVC < 0.7, FEV1 posbroncodilatador del 25 al 65% del predicho; tabaquismo y antecedentes de al menos un episodio de exacerbación moderado o grave o al menos dos moderados o al menos una exacerbación grave en el último año | Ensayo aleatorizado, doble ciego, (grupo paralelo) | 2015-2019 | Dosis inhaladas dos veces al día de terapia triple (glucocorticoide inhalado [320 μg o 160 μg de budesonida], un LAMA [18 μg de glicopirrolato] y un LABA [9.6 μg de formoterol]) (triple terapia abierta) Calidad de vida | 52 semanas | 2,157 | 2,139 | La terapia triple con BGF (budesonida [en dosis de 160 o 320 μg], glicopirrolato y formoterol) mejoró los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud frente a las terapias duales durante 24 y 52 semanas en pacientes con EPOC de moderada a muy grave |
| van den Berge et al.38 | 40 a 80 años; fumadores actuales o exfumadores, EPOC moderada a grave, relación [FEV1]/[FVC] < 0.70 y un FEV1 posterior al broncodilatador > 30% y < 80% del predicho y un recuento de eosinófilos en sangre > 150 células/mm | Ensayo aleatorizado fase 3b, doble ciego (cruzado) | 2019 | Budesonida/glucopirrolato/fumarato de formoterol (BGF) dos veces al día 320/18/9.6 μg (triple terapia fija) | 4 semanas | 22 | 23 | Como se observó utilizando FRI (imágenes respiratorias funcionales), la terapia triple con BGF (budesonida/glicopirrolato/fumarato de formoterol) resultó en mayores aumentos en el volumen de las vías respiratorias y reducciones en la resistencia de las vías respiratorias en comparación con glicopirrolato/fumarato de formoterol |
BFF: budesonida/formoterol; BGF: budesonida/glicopirrolato/formoterol fumarato; BUD: budesonida; CAT: COPD assessment test, cuestionario de evaluación de la EPOC; DPI: dry powder inhaler, inhalador de polvo seco; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FF/VI: fluticasona/vilanterol; FORM: formoterol; FRI: imágenes respiratorias funcionales; FSC: propionato de fluticasona/salmeterol; FVC: capacidad vital forzada; GFF: glicopirrolato/formoterol; LABA: beta 2 de acción larga; LAMA: antimuscarínico de acción larga; MDI: inhalador de dosis medida
Incluyendo cinco ECA de la RSL-MA previa del 202039–43, finalmente se incluyeron en esta revisión diez ECA, los cuales evaluaron un total de 32,757 pacientes, 10,479 recibieron TT y 8,352 TD. La TT más común entre los estudios incluidos fue fluticasona, umeclidinio y vilanterol (terapia fija) y para la TD fue glicopirronio y formoterol36,42. Se identificaron 21 nuevas publicaciones de análisis secundarios o post hoc de estudios identificados en la revisión de 2020. De estos, 15 estudios8,44–48 hacen parte del ensayo clínico IMPACT, cuatro estudios del ensayo clínico KRONOS41 y dos estudios del ensayo clínico ETHOS49. Estos estudios no reportaron información adicional a las cinco publicaciones incluidas en el 2020, por lo que no se tomaron en cuenta para la extracción y análisis de los datos.
Riesgo de sesgo
El resumen de la evaluación del riesgo de sesgo se reporta en la figura 2 y material suplementario 4. Algunos de los estudios incluidos presentaron algunas preocupaciones y alto riesgo de sesgo, particularmente en los dominios de reporte selectivo de los desenlaces y en información faltante de desenlace36,37,41.
Figura 2. Resumen de la evaluación de riesgo de sesgo por dominio con la herramienta Cochrane ROB2 (intención a tratar).
Desenlaces
Mortalidad
Seis ECA36,37,39,41–43 que incluyeron 15,691 pacientes informaron el efecto de la TT sobre mortalidad. Comparado con la TD, la administración de la TT probablemente produce en una reducción de la mortalidad en un 29% (moderada certeza de la evidencia; RR: 0.71; IC 95%: 0.56-0.91; I2: 0%) (Fig. 3).
Figura 3.. Metaanálisis de ensayos clínicos que compararon triple terapia con terapia dual para reducción de la mortalidad. CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada. ECA: ensayos controlados y aleatorizados.
Exacerbaciones agudas
Seis ECA36,37,39,41–43, que incluyeron 15,691 pacientes, reportaron el desenlace de exacerbaciones agudas. La administración de la TT probablemente produce una reducción de las exacerbaciones agudas en un 26% (moderada certeza de la evidencia; razón de tasas: 0.74; IC 95%: 0.68-0.81) (Fig. 4). Esta estimación es explicada en más de un 65% por tres estudios36,37,42.
Figura 4. Metaanálisis de ensayos clínicos que compararon triple terapia con terapia dual para la reducción de las exacerbaciones agudas. CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada.
Neumonía
Siete ECA36,37,39,41–44, que incluyeron 16,636 pacientes, reportaron el desenlace neumonía. El metaanálisis sugiere que la TT probablemente incrementa los casos de neumonía en un 54% comparado con la TD (moderada certeza de la evidencia; RR: 1.54; IC 95%: 1.30-1.81) (Fig. 5).
Figura 5. Metaanálisis de ensayos clínicos que compararon triple terapia con terapia dual para neumonía. CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada.
Hospitalizaciones
Un ECA49 que incluyó 293 pacientes reportó el desenlace ingresos hospitalarios por exacerbaciones agudas. No se presentaron diferencias en el número de hospitalizaciones por exacerbaciones agudas entre aquellos pacientes que recibieron TT y quienes recibieron TD (moderada certeza de la evidencia; RR: 0.7; IC 95%: 0.45-1.05) (Fig. 6). El mismo estudio reportó el número de hospitalizaciones por todas las causas, sin presentarse diferencias entre ambos grupos (moderada certeza de la evidencia; RR: 1.19; IC 95%: 0.84-1.69) (material suplementario 5, Fig. 1).
Figura 6. Ensayo clínico que comparó triple terapia con terapia dual para reducción de ingresos hospitalarios por exacerbaciones agudas. CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada.
Disnea
Cuatro estudios13,47,49 que incluyeron 7,872 pacientes reportaron el desenlace disnea al final del periodo de seguimiento. La TD probablemente reduce la sensación de disnea comparado con la TT (moderada certeza de la evidencia; DM: 0.28; IC 95%: 0.17-0.39) (Fig. 7). Dos de los cuatro estudios contribuyeron en más de un 80% a estos resultados13. En la evaluación de la disnea como cambio promedio entre el valor basal y final, un ECA50 reportado no mostró diferencias entre TT y TD (baja certeza de la evidencia; DM: 0.28; IC 95%: 0.17-0.39) (material suplementario 5, Fig. 2).
Figura 7. Metaanálisis de ensayos clínicos que compararon triple terapia con terapia dual para reducción de disnea en la medición final del seguimiento. CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada.
Calidad de vida relacionada con la salud
Tres estudios13,37 que incluyeron 12,599 pacientes reportaron el efecto de la TT comparada con la TD en la mejoría de la calidad de vida, evaluada como el valor promedio del cambio entre el valor basal y final13,37. La TT probablemente incrementa la calidad de vida en comparación con la TD (moderada certeza en la evidencia; DM: –1.51; IC 95%: –1.98 a –1.05) (Fig. 8). Un ECA37 que incluyó 6,221 pacientes también reportó un probable incremento en la calidad de vida entre aquellos que recibieron TT cuando se evaluó este desenlace como el valor promedio al final del periodo de seguimiento (alta certeza de la evidencia; DM: –1.80; IC 95%: –2.66 a –0.94) (material suplementario 5, Fig. 3).
Figura 8. Metaanálisis de ensayos clínicos que compararon triple terapia con terapia dual para mejoría en la calidad de vida medido como valor del cambio promedio entre el valor basal y final. CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada.
Volumen espiratorio forzado en el primer segundo
Tres estudios14,37,50, con 6,322 pacientes, reportaron el FEV1 medido como promedio del cambio entre el valor basal y final. Probablemente la TD incrementa el valor promedio del FEV1 comparado con la TT (moderada certeza de la evidencia; DM: 52.63; IC 95%: 39.63-65.63) (Fig. 9). Un ECA37 que incluyó 6,221 pacientes reportó, igualmente, un incremento en el FEV1 al final del periodo de seguimiento, a favor de la TD comparado con la TT (alta certeza de la evidencia; DM: –1.80; IC 95%: –2.66 a –0.94) (material suplementario 5, Fig. 4).
Figura 9. Metaanálisis de ensayos clínicos que compararon triple terapia con terapia dual para mejoría del volumen espiratorio forzado en el primer segundo medido como valor del cambio promedio entre el valor basal y final. CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada.
Eventos adversos (número de eventos adversos)
Diez estudios12–14,37,47,49–51, incluyendo 17,030 pacientes, reportaron alrededor de 10,117 eventos adversos (incluido resfriado, bronquitis, candidiasis oral, sinusitis, cefalea, cardiovasculares), 6,570 eventos en el grupo de TT comparado con 3,547 eventos en el grupo de TD. La intervención TT no incrementó el número de eventos adversos generales comparado con la TD (moderada certeza de la evidencia; RR: 1.01; IC 95%: 0.97-1.06) (Fig. 10).
Figura 10. Metaanálisis de ensayos clínicos que compararon triple terapia con terapia dual para el reporte de eventos adversos (número de eventos adversos). CSI: corticosteroides inhalados; LABA: broncodilatadores de acción prolongada; LAMA: anticolinérgicos de acción prolongada.
Otros desenlaces
Ningún ensayo clínico reportó información para el desenlace priorizado actividad física.
Análisis de subgrupos
El análisis de subgrupos demostró una modificación relativa del efecto entre la TT en un dispositivo (combinación fija) comparado con terapia con más de un dispositivo (combinación abierta) para el desenlace exacerbaciones agudas a favor de la TT (test para diferencias de subgrupos χ2: 0.49; gl: 1; p = 0.48) (material suplementario 6, Fig. 1). Estas diferencias no se encontraron para los desenlaces mortalidad, neumonía y eventos adversos (material suplementario 6, Figs. 2, 3 y 4, respectivamente). La credibilidad en el análisis de la validez de la modificación del efecto mediante el instrumento ICEMAN que sugiere que el beneficio de la intervención se mantiene independientemente de si es terapia abierta o fija para el desenlace de exacerbaciones, a favor de la TT. Para los demás desenlaces no se reportaron diferencias significativas (material suplementario 7).
Análisis de sensibilidad
Se realizó un análisis de sensibilidad según el riesgo de sesgo alto vs. bajo de los estudios. Se encontró evidencia a favor de la TT en el desenlace de exacerbaciones al excluir los estudios con alto riesgo de sesgo (razón de tasas: 0.75; IC 95%: 0.72-0.79). No se encontró evidencia de diferencias entre TT y TD al excluir los estudios con bajo riesgo de sesgo (razón de tasas: 0.64; IC 95%: 0.37-1.12). En mortalidad también se observó una diferencia a favor de la TT al excluir estudios de alto riesgo de sesgos (razón de riesgo: 0.68: IC 95%: 0.52-0.89), la diferencia a favor de la TT fue importante especialmente cuando la calidad de los estudios fue mejor. No hubo diferencias en el desenlace de eventos adversos en el análisis de sensibilidad por riesgo de sesgo de los estudios (material suplementario 8).
Certeza de la evidencia
La certeza de la evidencia fue moderada en la mayoría de los desenlaces evaluados (mortalidad, exacerbaciones agudas, neumonía, eventos adversos). Fue baja para el desenlace disnea y alta para los desenlaces calidad de vida y FEV1. La figura 11 reporta el resumen de hallazgos por cada desenlace por cada dominio del enfoque GRADE
Figura 11. Certeza de la evidencia evaluada por medio de GRADE para los desenlaces críticos
Discusión
Este metaanálisis tuvo como base la revisión sistemática de Manoj et al. (2020). Encontró una posible disminución del 29% en la mortalidad con la TT, aunque la certeza de la evidencia para este desenlace es moderada. Es importante destacar que este hallazgo no se replicó en todos los estudios incluidos en el metaanálisis, y que la duración del seguimiento en algunos de ellos fue limitada (un año). Este hallazgo contrasta con el estudio de cohorte en vida real de Suissa et al. (2021), que encontró un incremento en la mortalidad por todas las causas y en las exacerbaciones en los usuarios de TT50.
También encontró que la TT en pacientes con EPOC de alto riesgo podría reducir las exacerbaciones agudas en un 26% en comparación con la TD, este hallazgo es consistente con otras revisiones sistemáticas12. Adicionalmente, estos resultados concuerdan con los encontrados por Manoj et al. (2020), quienes reportaron una reducción del 25% en el riesgo de exacerbaciones agudas con la TT11. La revisión sistemática de Langham et al. (2019) también encontró una reducción en la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves en un rango del 15 al 52% en comparación con LAMA/LABA6. La revisión sistemática de López et al. (2019) encontró mejoras variables en las exacerbaciones, desde no significativo hasta un 41%, al utilizar TT51. La concordancia de estos hallazgos en diferentes estudios sugiere que la TT podría ser una estrategia efectiva para reducir las exacerbaciones en pacientes con EPOC de alto riesgo52.
En general, no se encontraron diferencias significativas en los eventos adversos derivados del tratamiento entre la TT y TD. Se observó un aumento del 54% en las tasas de neumonía en los pacientes que recibieron TT; este hallazgo es consistente con estudios previos que también han reportado un mayor riesgo de neumonía con la TT, especialmente se ha mencionado en pacientes que reciben terapia con corticosteroides inhalados (furoato de fluticasona). Un análisis post hoc del estudio IMPACT realizado por Dransfield et al., sin embargo, sugiere que podría existir un buen balance riesgo-beneficio al comparar los episodios de neumonía vs. la reducción de exacerbaciones que se logran en pacientes sintomáticos y con historial de exacerbaciones recurrentes52.
El análisis de subgrupos mostró que la TT fija y la TT abierta producen una reducción significativa en las exacerbaciones agudas. Este hallazgo sugiere que la TT puede ser efectiva independientemente del tipo de combinación utilizada; este análisis no mostró diferencias significativas en la neumonía, los eventos adversos ni la mortalidad. El análisis de sensibilidad reveló resultados contradictorios.
Conclusiones
Este metaanálisis sugiere que la TT puede ser una opción terapéutica eficaz para reducir las exacerbaciones agudas y la mortalidad en pacientes con EPOC de alto riesgo. Es esencial tener en cuenta el mayor riesgo de neumonía asociado con la TT, aunque el balance riesgo-beneficio está a favor del uso de la TT. Se necesitan estudios adicionales de mayor tamaño y duración para confirmar los resultados encontrados y evaluar a largo plazo la eficacia y la seguridad de la TT.
Contribución de autores
El Dr. Jorge Eliécer Rivas Ibargüen contribuyó al análisis de datos, la interpretación y la redacción del primer borrador y los borradores posteriores del artículo.
La Dra. Carolina Ocampo Salgado, contribuyó al análisis de datos, la interpretación del primer borrador y los borradores posteriores del artículo.
La Dra. Diana Marcela Chaparro Martínez contribuyó al análisis de datos del primer borrador y los borradores posteriores del artículo.
El Dr. Fredy Leonardo Carreño contribuyó al análisis de datos del primer borrador y los borradores posteriores del artículo.
El Dr. Andrés Fernando Rodríguez Gutiérrez contribuyó al análisis de datos del primer borrador y los borradores posteriores del artículo.
Sebastián Castaño Duque contribuyó al diseño y la aplicación de la estrategia de búsqueda del artículo.
La Dra. Olga Milena García Molares contribuyó al diseño, el análisis de datos, la interpretación y la redacción del primer borrador y los borradores posteriores del artículo.
El Dr. Juan José Yepes Núñez contribuyó al diseño, el análisis de datos, la interpretación y la redacción del primer borrador y los borradores posteriores del artículo.
Financiamiento
No se recibió financiamiento para la realización de este trabajo.
Conflicto de intereses
Los autores han leído y aprobado el manuscrito final para su presentación, y declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. Los autores han obtenido la aprobación del Comité de Ética para el análisis de datos clínicos obtenidos de forma rutinaria y anonimizados. Debido a la naturaleza del estudio, no fue necesario el consentimiento informado individual. Se han seguido las recomendaciones éticas pertinentes.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no se utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción ni la creación de contenido de este manuscrito.
Material suplementario
El material suplementario se encuentra disponible en DOI: 10.24875/NCT.M25000050. Este material es provisto por el autor de correspondencia y publicado online para el beneficio del lector. El contenido del material suplementario es responsabilidad única de los autores.
