En este número de NCT Rivas Ibargüen et al.1 publican Terapia triple vs. dual en pacientes con EPOC: revisión sistemática y metaanálisis sobre la evidencia de la triple terapia (TT) broncodilatador antimuscarínico y un β2-adrenérgico de larga acción más un corticosteroide inhalados (LAMA/LABA/ICS) vs. terapia dual (TD) LAMA/LABA. El gran aporte de los autores es analizar de una manera más actualizada el desempeño de la TT en términos de eficacia clínica y seguridad (eventos adversos: neumonía), así como evaluar, también de forma estratificada de acuerdo con TT fija o abierta, y con base en bajo o alto riesgo de exacerbaciones. Ciertamente, a la par que la función pulmonar y la calidad de vida, las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) continúan siendo un determinante de morbilidad, mortalidad y la utilización de recursos sanitarios a nivel mundial. En los reportes recientes de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD 2026), se ha consolidado el reconocimiento de la exacerbación como el principal protagonista pronóstico de la enfermedad, independientemente del grado de obstrucción al flujo aéreo2. Este enfoque se materializa en la redefinición del grupo E, donde basta tener una exacerbación moderada previa para ser incluido, debido al impacto local y sistémico que tiene.
GOLD recomienda la TT inhalada (LAMA/LABA/CSI) en pacientes con EPOC que presentan exacerbaciones persistentes pese a doble broncodilatación, especialmente cuando el recuento de eosinófilos en sangre es ≥ 300 células/µl, o ≥ 150 células/µl en presencia de exacerbaciones recurrentes2. Esta recomendación refleja la evidencia acumulada que demuestra una reducción consistente de exacerbaciones moderadas y graves con la incorporación del CSI, aunque a costa de un aumento del riesgo de neumonía. Este balance riesgo-beneficio es particularmente relevante en el contexto del nuevo grupo E.
El impacto de las exacerbaciones moderadas, definidas por la necesidad de antibióticos y/o corticosteroides sistémicos, ya no se consideran eventos benignos. Estudios longitudinales han demostrado que una sola exacerbación se asocia con deterioro acelerado del volumen espiratorio forzado en el primer segundo, peor calidad de vida, incremento del riesgo de exacerbaciones subsecuentes y mayor mortalidad a largo plazo1. Este reconocimiento sustenta el nuevo paradigma de GOLD con base en el grupo E: prevenir exacerbaciones desde etapas tempranas, aun cuando el paciente no haya requerido hospitalización.
La evidencia de los principales ensayos clínicos aleatorizados que respaldan el uso de la TT dentro de sus fortalezas y menor grado de limitaciones (TRIBUTE, IMPACT, KRONOS y ETHOS) (Tabla 1) comparten características metodológicas que condicionan la interpretación de sus resultados3–7. En general, estos estudios incluyeron poblaciones altamente seleccionadas, con una carga exacerbadora elevada en el año previo y una proporción considerable de pacientes con recuentos elevados de eosinófilos en sangre.
Tabla 1. Características clave de los estudios representativos de triple terapia en EPOC
| Estudio | Exacerbaciones previas | Eosinófilos al ingreso | Neumonía como evento adverso vs. TD |
|---|---|---|---|
| TRIBUTE3 | ≥ 2 moderada o ≥ 1 grave (19%) | No estratificado (240 ± 200) | No incremento (0%) |
| IMPACT4 | ≥ 2 moderada o ≥ 1 grave (73%) | 57% ≥ 300 | Incremento 3% |
| KRONOS5 | ≥ 2 moderada o ≥ 1 grave (7%) | ≥ 150 (52%), ≥ 300 (~27%) | No incremento (0%) |
| ETHOS6 | ≥ 2 moderadas o ≥ 1 grave (56.5%) | ≥ 150 (60%) ≥ 300 (14.5%) | Incremento (1.5%) |
| Metaanálisis Mammen et al.7 | Predominio alto riesgo | ≥ 150 y ≥ 300 | HR: 1.41 |
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HR: hazard ratio; TD: terapia dual.
En el estudio IMPACT, por ejemplo, más del 70% de los participantes presentaban ≥ 2 exacerbaciones moderadas (47%) o ≥ 1 grave en el año previo (26%), y un 43% tenían eosinófilos bajos (< 150 cel/µl); los beneficios de la TT fueron claramente mayores en pacientes con eosinófilos ≥ 300 células/µl3. Hallazgos similares se observaron en TRIBUTE (no exacerbadores frecuentes y no eosinofílicos) y ETHOS (pacientes exacerbadores no eosinofílicos) y KRONOS (no exacerbadores tendientes a la eosinofilia)3,5,6. Un hallazgo consistente entre los estudios fue el incremento del riesgo de neumonía, particularmente en aquellos esquemas que incluían fluticasona3,4. Este efecto adverso ha sido una de las principales críticas al uso extendido del CSI en EPOC.
En contraste con la vida real, el estudio retrospectivo de Suissa et al.8 muestra una visión complementaria y, en algunos aspectos, discordante. Basado en una base de datos poblacional del Reino Unido (registros médicos de más de 50 millones de pacientes de más de 1,800 centros), con pacientes atendidos por médicos de primer contacto, este análisis incluyó sujetos menos seleccionados, con exacerbaciones moderadas/graves el año previo, el 29% de la población con eosinófilos de 242 ± 210 cel/µl y sin estratificación sistemática por eosinófilos. En este contexto, la TT no se asoció con una reducción significativa de mortalidad y sí con un aumento del riesgo de neumonía de un 0.5% y de neumonía grave (HR: 1.46). La base de registros (Datalink) en la cual se basa este estudio es desde los inicios del 2002, seguramente TT abiertas prescritas tal vez en casos que no lo ameritan y por ello vemos más daño con la TT, es decir, posiblemente un uso inapropiado de la TT.
Dimensionando el temor de una neumonía, desde una perspectiva clínica y pronóstica, prevenir una exacerbación de EPOC debe considerarse un objetivo prioritario, incluso frente al riesgo levemente aumentado de neumonía. Las exacerbaciones tienen un efecto acumulativo, aceleran la progresión de la enfermedad y se asocian con mayor mortalidad a largo plazo. En contraste, la neumonía relacionada con CSI, aunque clínicamente relevante, suele ser un evento agudo y potencialmente reversible. Por lo tanto, en pacientes correctamente seleccionados, especialmente aquellos del grupo E con eosinofilia elevada, el balance riesgo-beneficio favorece claramente la protección contra exacerbaciones, alineándose con la estrategia propuesta por GOLD.
